Trata-se de uma das mais antigas Misericórdias do país, visto que o primeiro compromisso - o de Lisboa - data de 1498, ou seja, de apenas 18 anos antes do primeiro documento referido em Sines, mas, é claro, que destes dados se conclui que a fundação é anterior a esta data de 1516, inserindo-se no grande movimento inicial que varreu o país no seguimento do gesto fundador da rainha D. Leonor. 

Em 1498, quando é fundada a primeira Misericórdia, estamos num ano fundamental da nossa história, ano de viragem simbólico para a Modernidade, com a reforma do Estado e das instituições, de novas visões do Mundo na sua geografia e de novas visões da própria dimensão do Homem. É um ano marcado pela chegada de Vasco da Gama à Índia, navegador que no regresso a Portugal se instala em Sines, em cuja vila será uma personagem muito activa, podendo supor-se facilmente que terá sido um dos impulsionadores da fundação desta Misericórdia, da mesma forma como foi o fundador da Ermida de S. Giraldo ou o reconstrutor da Ermida de Nossa Senhora das Salas.

A Irmandade ter-se-á inicialmente instalado na Capela do Espírito Santo, anexa ao hospital do mesmo nome, visto que a mesma surge com a designação de “Misericórdia Velha” na mais antiga planta conhecida da vila, de inícios do séc. XVII, existente no arquivo da Torre do Tombo, livro 29, da Casa de Cadaval. A Irmandade da Santa Casa da Misericórdia de Sines, também mais abreviadamente denominada Santa Casa da Misericórdia, ou simplesmente Santa Casa, é uma Associação de Fiéis, constituída na Ordem Jurídica Canónica com o objectivo de satisfazer carências sociais e praticar actos de culto católico, de harmonia com o espírito tradicional das Misericórdias informada pelos princípios da doutrina e moral cristãs.